Introducción. El carcinoma oral de células escamosas (COCE) es la neoplasia maligna más frecuente de la cavidad bucal. Recientemente se ha considerado al virus papiloma humano (VPH) como un probable responsable en la carcinogénesis del COCE. Las técnicas moleculares para establecer esta relación incluyen inmunohistoquímica (IHQ) y PCR. En diversas publicaciones actuales el rol del VPH se define como incierto. Metodología. Se evaluaron dos muestras de bloques de parafina con diagnóstico de COCE provenientes de la región norte del país y de Cuba. Se clasificaron según el grado histológico, se elaboró una calibración interobservador, se realizaron los ensayos de IHQ y RT-PCR para evaluar la expresión p16 y E6 y E7-VPH16. Resultados y Discusión: Se encontraron 36 carcinomas, 25 bien diferenciados, 8 moderadamente diferenciados y 3 pobremente diferenciados con una concordancia interobservador de 0.80. En el ensayo de inmunohistoquímica se demostró relación estadísticamente significativa entre el grado histológico y la expresión de p16. Se encontró positividad por PCR punto final con la expresión de E6, pero el qPCR para E2, E6 y E7 refutó la presencia de VPH y, por ende, su participación en la oncogénesis Conclusiones: La expresión difusa de p16 no se correlaciona con la presencia del VPH transcripcionalmente activo y, por lo tanto, oncogénico. Por esta y otras razones, la prevalencia de COCE VPH+ reportada en la literatura deberá ser evaluada con cautela y solo aceptar su validez cuando utilicen el estándar de oro para demostrar molecular y cuantitativamente la asociación entre el COCE y el VPH.